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四代 EGFR 靶向藥研發(fā)火熱，誰(shuí)能先解決三代耐藥問題？

2021-06-28 已瀏覽【】次
摘要 目前，我們已發(fā)現(xiàn)的肺癌的驅(qū)動(dòng)基因已達(dá)數(shù)十種。在這數(shù)十種中，EGFR 基因的突變?cè)趤喼奕朔N所患的非小細(xì)胞肺癌中最常見，中國(guó)患者突變率 35-40%。
目前，我們已發(fā)現(xiàn)的肺癌的驅(qū)動(dòng)基因已達(dá)數(shù)十種。在這數(shù)十種中，EGFR 基因的突變?cè)趤喼奕朔N所患的非小細(xì)胞肺癌中最常見，中國(guó)患者突變率 35-40%。

作為肺癌「黃金」突變，EGFR 是靶向藥中發(fā)展最快、藥物最多的突變之一。一代藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代藥物阿法替尼、達(dá)克替尼，三代藥物奧希替尼、阿美替尼等給無數(shù)患者帶來希望。最新的 FLAURA 研究中國(guó)數(shù)據(jù)顯示：晚期患者直接使用三代藥物奧希替尼，中位生存期高達(dá) 38.6 個(gè)月，是首個(gè)一線單藥治療 EGFR突變陽(yáng)性 NSCLC，OS 超過 3 年的臨床研究結(jié)果。

但是，EGFR 靶向藥總有一天會(huì)耐藥，一代、二代靶向藥耐藥后可再次進(jìn)行基因檢測(cè)，若有 T790M 突變可口服三代靶向藥如奧希替尼。然而，三代藥物耐藥后該怎么辦？


9 種四代 EGFR 靶向藥新進(jìn)展
臨床一線使用中，平均 20 個(gè)月左右，第三代靶向藥就會(huì)出現(xiàn)耐藥。而耐藥的原因非常復(fù)雜，主要有 MET 擴(kuò)增、HER2 擴(kuò)增、BRAF 突變、C797S 突變、小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化等。其中，C797S 繼發(fā)性突變是奧希替尼耐藥的主要原因之一，可占 15%。

針對(duì)三代藥物耐藥問題，四代 EGFR 靶向藥已在研發(fā)或臨床試驗(yàn)當(dāng)中，初步結(jié)果顯示有一定療效，有望近年上市。筆者結(jié)合相關(guān)研究及文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)。

1、EAI045

EAI045 被譽(yù)為全球第一個(gè) EGFR「第四代」抑制劑，也是全球第一個(gè) EGFR 異位型抑制劑。美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥研究所的 Michael J. Eck 教授研究團(tuán)隊(duì)早在 2016 年 8 月世界頂尖學(xué)術(shù)雜志《nature》就發(fā)表文章，宣布了一種能夠克服奧希替尼耐藥的新一代靶向藥，該藥就是 EAI045。

圖片來源：pubchem

研究發(fā)現(xiàn)，EAI045 和西妥昔單抗聯(lián)合：小鼠模型中，有效率接近 80%。但是 EAI045 有個(gè)較大的缺陷，即必須和西妥昔單抗聯(lián)合使用才能顯示出藥效。雖然對(duì)野生型 EGFR 具有很好的選擇性，但是西妥昔單抗在臨床上使用時(shí)會(huì)出現(xiàn)脫靶現(xiàn)象，會(huì)對(duì)野生型 EGFR 產(chǎn)生毒副作用，目前該藥已停止研發(fā)。

鑒于此，該研究團(tuán)隊(duì)又在 EAI045 基礎(chǔ)上開發(fā)出新型的變構(gòu)抑制劑 JBJ-04-125-02。


2、JBJ-04-125-02

為了提高 EAI045 的活性和單獨(dú)用藥能力，Michael J. Eck 教授研究團(tuán)隊(duì)以其為母核，再次對(duì)藥物進(jìn)行優(yōu)化，得到了藥效高、毒性小、對(duì) EGFR 突變有效的新型變構(gòu)抑制劑—JBJ-04-125-02。

圖片來源：pubchem

研究者測(cè)試了 EAI045、JBJ-02-112-05 及 JBJ-04-125-02 三種藥物在 Ba/F3 細(xì)胞系中對(duì) L858R，L858R/T790M 及 L858R/T790M/C797S 突變的抑制能力。結(jié)果顯示，JBJ-04-125-02 是唯一一個(gè)單獨(dú)使用就有抑制作用的藥物，與其他藥物相比也是最有效的，且對(duì) C797S 基因突變的抑制能力最強(qiáng)。在體內(nèi)，JBJ-04-125-02 對(duì) L858R/T790M/C797S 三突變模型小鼠同樣有效，治療 4 周后便可見明顯的腫瘤縮小，并可將藥效維持到治療的第 15 周。

值得注意的是，JBJ-04-125-02 聯(lián)合奧希替尼在多種小鼠模型中均能更有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)，且顯著地縮小腫瘤體積。此研究為第四代 EGFR 靶向藥的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，希望在不久的將來可以進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。


3、BLU945

BLU945 是 Blueprint Medicines 公司研發(fā)的專門針對(duì)于奧希替尼耐藥后繼發(fā)的 T790M/C797S 共發(fā)突變及其他 T90M 耐藥突變的四代 EGFR-TKI 藥物。目前 BLU-945 已在 Clinical Trials 登記一項(xiàng) 1/2 期臨床研究（NCT04862780），預(yù)計(jì)于 2021 年 6 月 30 日開始。

圖片來源：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://db.dxy.cn/v5/home）

在細(xì)胞系試驗(yàn)中，針對(duì)同時(shí)攜帶 EGFR 敏感突變（19 缺失突變或 L858R 突變）、T790M 突變以及 C797S 突變，三重突變的細(xì)胞系，BLU-945 對(duì)這類癌細(xì)胞的殺傷力比已上市的第一代和第三代靶向藥，都要高出 1000-2000 倍。


在動(dòng)物試驗(yàn)中，針對(duì)攜帶三重突變的肺癌小鼠：?jiǎn)斡玫谌邢蛩幰呀?jīng)無效，小鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)速度和進(jìn)展程度已經(jīng)基本等同于未接受藥物治療的小鼠；如果接受 BLU-945 治療，小鼠體內(nèi)的腫瘤能保持基本穩(wěn)定、或者持續(xù)縮小；而如果接受 BLU-945 聯(lián)合奧希替尼治療，小鼠體內(nèi)的腫瘤迅速縮小，直至完全消失。



4、TQB3804

TQB3804 是由我國(guó)正大天晴研發(fā)的第四代口服 EGFR 靶向藥，前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于因 C797S 突變耐藥的患者，TQB3804 效果顯著。

圖片來源：pubchem

該藥除了可以解決奧希替尼耐藥，還對(duì) 1/2 代 TKI 耐藥后的 T790M 雙重突變有療效。研究顯示，該藥對(duì)于 d746-750(19del)/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M 及 L858R/T790M 的 IC50 值為 0.46、0.13、0.26 及 0.19nM，提示對(duì)于 1/2/3 代 TKI 耐藥后出現(xiàn) EGFR 三重及二重突變的腫瘤細(xì)胞都有不錯(cuò)的抑制能力。

TQB3804 在 19del/T790M/C797S 的不同模型中，都能較好地延緩腫瘤的增長(zhǎng)，而奧希替尼卻無法阻止 C797S 腫瘤的生長(zhǎng)。

目前 TQB3804 的 I 期研究（NCT04128085）計(jì)劃招募 30 例受試者，口服給藥 28 天，每日一次，主要研究者為吳一龍教授。

圖片來源：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://db.dxy.cn/v5/home）


5、CH7233163

與奧希替尼不同的是，CH7233163 以非共價(jià)鍵結(jié)合方式作用于 EGFR Del 19、L858R 和 T790M，并不受 C797S 突變的干擾，而且對(duì)野生 EGFR 抑制較弱。

圖片來源：pubchem

體外腫瘤細(xì)胞株實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CH7233163 在 EGFR 三基因突變/EGFR 單、雙活化突變上展現(xiàn)一定的潛力。體外小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CH7233163 對(duì) EGFR 三基因突變、EGFR 單、雙活化突變也取得很好的療效。

在 Del19/L858R/T790M、L858R/T790M 突變和 Del19 的小鼠身上，均可以看到，CH7233163 應(yīng)用后，均可明顯觀察到腫瘤體積的縮小。雖然是臨床前研究，CH7233163 研究結(jié)果的公布，也讓我們看到四代 EGFR-TKI 的希望。


6、BBT-176

BBT-176 是一款創(chuàng)新 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI），它的設(shè)計(jì)旨在抑制攜帶 C797S 突變的 EGFR。研究顯示，BBT-176 在攜帶包括 C797S 在內(nèi)的三重突變（Del19/T790M/C797S，和 L858R/T790M/C797S）的異種移植動(dòng)物模型中表現(xiàn)出強(qiáng)力的抗癌活性。

而且，BBT-176 與抗 EGFR 抗體聯(lián)用，活性顯著增強(qiáng)。目前，Bridge Biotherapeutics 公司正在開展一項(xiàng) I/II 期臨床，探索 BBT-176 單藥及聯(lián)合利妥昔單抗的安全性、耐受性、和療效。

圖片來源：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://db.dxy.cn/v5/home）


7、BPI-361175

2021 年 2 月 25 日，CDE 官網(wǎng)顯示，貝達(dá)藥業(yè) 1 類新藥 BPI-361175 片用于治療攜帶 EGFR C797S 突變及其他 EGFR 相關(guān)突變的晚期非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤的藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-361175 體內(nèi)外生物學(xué)活性一致，能有效抑制攜帶 EGFR C797S 突變腫瘤細(xì)胞的增殖，并在多個(gè)攜帶 EGFR 相關(guān)突變的移植瘤模型上展現(xiàn)了良好的抗腫瘤作用。

據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前貝達(dá)藥業(yè)已經(jīng)在國(guó)內(nèi)啟動(dòng) I/II 期研究，目前尚未招募。

圖片來源：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://db.dxy.cn/v5/home）


8、U3-1402

U3-1402 由日本第一三共株式會(huì)社研發(fā)，屬于抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugate，ADC）。U3-1402 主要由作用于 HER3 抗體 Patritumab 和細(xì)胞毒藥物 DX-8951（依喜替康，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）組成，通過胱氨酸殘基偶聯(lián)。


在 2021 年 ASCO 大會(huì)上，U3-1402 的一期研究數(shù)據(jù)更新，截至 2020 年 9 月 24 日，一期臨床試驗(yàn)（NCT03260491）中 57 例 NSCLC 患者接受了 U3-1402 5.6 mg/kg 每三周一次的治療，之前均接受過 EGFR TKI 治療，86% 奧希替尼，91% 含鉑化療，40% 免疫治療，中位治療線程 4，腦轉(zhuǎn)移 27 例（47%）。

經(jīng)確認(rèn)的客觀有效率 39%，疾病控制率 72%，中位緩解持續(xù)時(shí)間 6.9 個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期 8.2 月。其中 44 例之前接受過奧希替尼和含鉑化療的患者，經(jīng)確認(rèn)的客觀有效率 39%，疾病控制率 68%，中位緩解持續(xù)時(shí)間 7.0 個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期 8.2 月。

在 EGFR C797S 突變、MET 基因擴(kuò)增、HER2 突變和 BRAF 融合患者中均觀察到腫瘤部分緩解。

據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前第一三共共有四項(xiàng) U3-1402 的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，適應(yīng)癥除了肺癌還有乳腺癌、結(jié)直腸癌。

圖片來源：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://db.dxy.cn/v5/home）

9、JNJ-61186372（JNJ-372）

在 2019ASCO 年會(huì)上，EGFR 及 cMET 雙抗新藥 JNJ-372 研究 I 期結(jié)果公布。研究納入了 108 例經(jīng)治的 EGFR 突變（包括敏感突變、20ins 及其他罕見突變）晚期 NSCLC 患者，接受 JNJ-372 治療。

結(jié)果顯示，在后線治療中，ORR 達(dá)到了 30% 之高，并且療效遍及各種 EGFR 亞型。這些患者包括 C797S 突變、MET 擴(kuò)增、既往對(duì)奧希替尼耐藥。JNJ-372 通過雙靶點(diǎn)抑制，對(duì) EGFR-TKI 耐藥后繼發(fā)的多種突變類型都展現(xiàn)了療效，并且耐受性良好（3 級(jí)及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率只有 9%），有望成為今后攻克 EGFR 耐藥的新星。
總結(jié)
從 2003 年吉非替尼問世，開啟了第一代 EGFR 靶向藥治療 NSCLC 的新篇章，到如今第四代 EGFR 靶向藥已箭在弦上，蓄勢(shì)待發(fā)。在這十幾年的時(shí)間里，醫(yī)學(xué)界在癌癥靶向治療上取得了巨大的突破性進(jìn)展。

讓我們共同期待第四代 EGFR 抑制劑及多種新藥步入臨床研究，解決耐藥這一世界難題，造福更多的肺癌患者。


本文首發(fā)：腫瘤時(shí)間，Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行補(bǔ)充

 

參考文獻(xiàn)

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6. Hashimoto Yuuri, Koyama Kumiko, Kamai Yasuki, et al. A Novel HER3-Targeting Antibody-Drug Conjugate, U3-1402, Exhibits Potent Therapeutic Efficacy through the Delivery of Cytotoxic Payload by Efficient Internalization. Clin Cancer Res, 2019, 25: 7151-7161.

7. Dong Rui-Fang, Zhu Miao-Lin, Liu Ming-Ming, et al. EGFR mutation mediates resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in NSCLC: From molecular mechanisms to clinical research. Pharmacol Res, 2021, 167: 105583.

8. To Ciric, Jang Jaebong, Chen Ting, et al. Single and Dual Targeting of Mutant EGFR with an Allosteric Inhibitor. Cancer Discov, 2019, 9: 926-943.

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